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En la búsqueda de enfoques terapéuticos para los cánceres de ovario y de mama asociados a la mutación de BRCA1 o BRCA2, se han desarrollado inhibidores de la enzima poli (ADP) -ribosa polimerasa1 (PARP1). En resumen, PARP1 promueve la reparación de roturas de ADN de una sola hebra (ssDNA) mediante la reparación por escisión de bases. Su inhibición por la acción de inhibidores (PARPi) como Olaparib bloquea la vía de reparación del ADN, provocando el colapso de las horquillas de replicación estancadas por la presencia de lesiones. Por lo tanto, conduce a la persistencia de las lesiones del ADN normalmente reparadas por recombinación homologa (RH) (Farmer et al., 2005). Por otro lado, un segundo mecanismo de acción de los inhibidores de PARP es a través de su unión y eventual atrapamiento de la enzima PARP1 en el ADN, lo que provoca un estrés de replicación (una sección de este blog será dedicada a describir el estrés de replicación, pues representa una gran amenaza para la estabilidad del genoma). Por lo tanto, se crea una lesión que implica la reparación por medio de RH para su eliminación (Ver Figura). Para saber más: D’Andrea, 2018; Minchom, Aversa y Lopez, 2018; Tarsounas y Sung, 2020.
La deficiencia de BRCA1 en las células se asocia con una alta sensibilidad a los inhibidores de PARP (Farmer et al., 2005). La alteración de la recombinación homóloga en células deficientes en BRCA1 conduce a una canalización anormal de la reparación de lesiones de doble cadena hacia NHEJ de una manera dependiente de la proteína 53BP1. Por tanto, conduce a la aparición de aberraciones cromosómicas letales (Bunting et al., 2010). 53BP1 tiene un papel clave en la reparación de lesiones de rotura de doble cadena por unión de extremos y en células deficientes en BRCA1. De hecho, la deficiencia de 53BP1 en un entorno deficiente en BRCA1 conduce a una resección dependiente de ATM y CtIP (Bunting et al., 2010). En consecuencia, se crea ADN monocatenario recombinogénico, restaurando la recombinación homologa (Bouwman et al., 2010; Bunting et al., 2010).
La inhibición de PARP altera la reparación de roturas de una sola hebra o la captura de PARP en ssDNA. Por lo tanto, promueve la conversión de lesiones de cadena simple en lesiones de doble cadena tras la replicación del ADN. Estas lesiones generalmente se reparan mediante recombinación homóloga en un fondo genético donde BRCA1 es competente, o anormalmente por NHEJ en cuando BRCA1 es deficiente, por lo tanto, conduciendo a letalidad sintética. Para saber más: Brown, Kaye y Yap 2016. La viabilidad sintética en células deficientes en BRCA1 es posible mediante la deficiencia de 53BP1, que permite la resección de las extremidades del ADN y atenúa la hipersensibilidad de estas células a los inhibidores de PARP1, ver figura, (Bunting et al., 2010).
Recientemente se ha observado que adicionalmente los inhibidores de PARP pueden acelerar el proceso de replicación (hasta un 40 %) creando así un estrés de replicación (Maya-Mendoza, 2018). En conclusión, lo inhibidores de PARP como el Olaparib, actúan de diferentes formas y son eficaces en tipos de tumores con deficiencias en el proceso de la recombinación homóloga (deficientes BRCA1). la viabilidad sintética de este tipo de tumores ocurre cuando la resección y por lo tanto la reparación por RH es posible (por ejemplo, deficiencia de la proteína 53BP1 que representa una barrera para la resección).
Referencias
Bouwman, Peter, Amal Aly, Jose M. Escandell, Mark Pieterse, Jirina Bartkova, Hanneke Van Der Gulden, Sanne Hiddingh, et al. 2010. “53BP1 Loss Rescues BRCA1 Deficiency and Is Associated with Triple-Negative and BRCA-Mutated Breast Cancers.” Nature Structural and Molecular Biology 17 (6): 688–95. https://doi.org/10.1038/nsmb.1831.
Brown, Jessica S., Stan B. Kaye, and Timothy A. Yap. 2016. “PARP Inhibitors: The Race Is On.” British Journal of Cancer 114 (7): 713–15. https://doi.org/10.1038/bjc.2016.67.
Bunting, Samuel F., Elsa Callén, Nancy Wong, Hua Tang Chen, Federica Polato, Amanda Gunn, Anne Bothmer, et al. 2010. “53BP1 Inhibits Homologous Recombination in Brca1-Deficient Cells by Blocking Resection of DNA Breaks.” Cell 141 (2): 243–54. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.012.
D’Andrea, Alan D. 2018. “Mechanisms of PARP Inhibitor Sensitivity and Resistance.” DNA Repair 71 (August): 172–76. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2018.08.021.
Farmer, Hannah, Huala McCabe, Christopher J. Lord, Andrew H.J. Tutt, Damian A. Johnson, Tobias B. Richardson, Manuela Santarosa, et al. 2005. “Targeting the DNA Repair Defect in BRCA Mutant Cells as a Therapeutic Strategy.” Nature 434 (7035): 917–21. https://doi.org/10.1038/nature03445.
Maya-Mendoza, Apolinar, Pavel Moudry, Joanna Maria Merchut-Maya, Myunghee Lee, Robert Strauss, and Jiri Bartek. 2018. “High Speed of Fork Progression Induces DNA Replication Stress and Genomic Instability.” Nature 559 (7713): 279–84. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0261-5.
Minchom, Anna, Caterina Aversa, and Juanita Lopez. 2018. “Dancing with the DNA Damage Response: Next-Generation Anti-Cancer Therapeutic Strategies.” Therapeutic Advances in Medical Oncology 10: 1–18. https://doi.org/10.1177/1758835918786658.
Tarsounas, Madalena, and Patrick Sung. 2020. “The Antitumorigenic Roles of BRCA1–BARD1 in DNA Repair and Replication.” Nature Reviews Molecular Cell Biology 21 (5): 284–99. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0218-z.
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